การค้นหาสารต้านวัณโรคตัวใหม่ที่มีความจำเพาะสูงในการออกฤทธิ์ยับยั้งการติดเชื้อวัณโรคที่มีการดื้อยา
เนื้อหาที่เกี่ยวข้อง
สวรส. ท้าทายไทย-ท้าทายคุณ หยุดโรค ลดตาย ลดล้มละลายทางการเงิน ด้วย 4 โจทย์ใหญ่การวิจัย แก้ปัญหาวัณโรคในประเทศไทย ที่ สวรส. พร้อมให้ทุนสนับสนุนกับคุณ
จำนวนผู้อ่าน
122
Title: การค้นหาสารต้านวัณโรคตัวใหม่ที่มีความจำเพาะสูงในการออกฤทธิ์ยับยั้งการติดเชื้อวัณโรคที่มีการดื้อยา
Authors: พรพรรณ พึ่งโพธิ์ และคณะ
Issue Date: Jun-2019
Publisher: สถาบันวิจัยระบบสาธารณสุข
Abstract
วัณโรคเป็นโรคติดต่อที่เป็นปัญหาทางด้านสาธารณสุขที่สำคัญของประเทศไทย ในงานวิจัยนี้มุ่งเน้นการออกแบบและค้นหาสารต้านวัณโรคตัวใหม่ที่มีประสิทธิภาพสูงในการยับยั้งวัณโรคดื้อยากลุ่มฟลูออโรควิโนโลน โดยใช้ระเบียบวิธีการจำลองแบบและการออกแบบโมเลกุลด้วยการคำนวณร่วมกับการทดสอบฤทธิ์ทางชีวภาพ การออกแบบและพัฒนาโครงสร้างสารยับยั้งเอนไซม์ DNA gyrase ที่มีเป้าหมายการจับที่ ATPase domain ของ DNA gyrase subunit B ของสารยับยั้ง 4-aminoquinoline, 4-(piperazin-1-yl)quinolone, 2-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-cyanovinyl, Nitro-thaizole และ benzo[d]isothiazole โดยใช้ระเบียบวิธีการคำนวณโมเลคิวลาร์ด๊อกกิ้ง การศึกษาความสัมพันธ์ในเชิงปริมาณระหว่างโครงสร้างกับค่ากัมมันตภาพในการยับยั้ง การจำลองพลวัติเชิงโมเลกุลและการคำนวณ FMO ทำให้ได้ข้อมูลอันตรกิริยาที่สำคัญในโพรงการจับ ATPase ของเอนไซม์และความต้องการทางโครงสร้างเพื่อใช้ในการออกแบบสารยับยั้งเอนไซม์ DNA gyrase ที่มีประสิทธิภาพสูง ในส่วนของการค้นหาสารออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ DNA gyrase ตัวใหม่ที่มีประสิทธิภาพสูงโดยใช้ระเบียบวิธีการคัดสรรเสมือนจริงพบว่ามีสารออกฤทธิ์ยับยั้งตัวใหม่ที่สามารถยับยั้งการทำงานของเอนไซม์โดยวิธี ATPase assay ใกล้เคียงกับสารมาตรฐาน Novobiocin จำนวน 17 โครงสร้าง การทดสอบการยับยั้งเชื้อวัณโรคก่อโรคพบว่ามี สารยับยั้งตัวใหม่ 2 โครงสร้างคือ G24 และ G26 ออกฤทธิ์ยับยั้งได้เท่ากับ 12.5 µg/ml ผลจากการทดสอบโดยการยับยั้งเอนไซม์โดยใช้วิธี DNA supercoiling assay ของเอนไซม์ MTB DNA gyrase ชนิดดั้งเดิมและกลายพันธุ์ที่ตำแหน่ง N538D ของเอนไซม์ GyrB พบว่าสารใหม่ 2 โครงสร้าง (G18 และ G24) สามารถยับยั้งการทำงานได้ดีกว่ายามาตรฐาน Ciprofloxacin และสารยับยั้ง 3 โครงสร้าง (G18, G22 และ G24) มีค่ากัมมันตภาพในการยับยั้งเอนไซม์ชนิดกลายพันธุ์ที่ตำแหน่ง N538D ได้ดีกว่าตัวยามาตรฐานในการทดสอบ ซึ่งผลจากการทำนายคุณสมบัติทางยาและความเป็นพิษด้วยวิธี ADMET prediction พบว่าสารออกฤทธิ์ยับยั้งตัวใหม่มีคุณสมบัติที่มีความเหมาะสมสำหรับการพัฒนาต่อให้มีประสิทธิภาพที่สูงขึ้นและผลของการศึกษาการวางตัวและอันตรกิริยาของสารยับยั้งตัวใหม่ในโพรงการจับ ATPase โดยใช้การจำลองพลวัติเชิงโมเลกุลร่วมกับการตกผลึก ทำให้ได้ข้อมูลอันตรกิริยาที่สำคัญของสารยับยั้งสำหรับการพัฒนาโครงสร้างให้มีประสิทธิภาพในการยับยั้งที่สูงขึ้นและมีศักยภาพสูงในการพัฒนาเป็นสารต้านวัณโรคดื้อยาฟลูออโรควิโนโลน
Download : hs2495.pdf สมัครสมาชิกก่อนดาวน์โหลด (signup free)
(สมัครสมาชิกได้ที่ http://kb.hsri.or.th/dspace/register-hsri)
แสดงความคิดเห็น